Zelenokapi Luigi se z bratom Mariom in prijatelji odpravi v luksuzen hotel, za katerega pa se izkaže, da ga je zasedel King Boo z duhci. Zadržani, pravzaprav strahopetni Luigi mora prečkati zakleti hotel in rešiti Maria! Pri tem mu pomagata profesor E. Gadd in ghostbusterski sesalniuk Poltergust G-00. Ta je prikaznim sposoben odpihniti obrambo ali priklicati Luigijevega dvojnika Gooigija. Tega lahko nadzoruje umetna pamet ali pa drugi igralec! Večigralstvu je prav tako namenjen ločeni način ScareScraper, v katerem je treba po nadstropjih karseda hitro opravljati raznolike cilje in zadolžitve ter podpira kar osem igralcev na štirih Switchih.