The Umbrella Corporation je bila uničena s strani smrtonosnih virusov. A pojavila se je nova, še bolj nevarna grožnja. Nekaj let po preživetju dogodkov v Raccoon City, se je Chris Redfield spopadal v boju proti bio organskim orožjem. Sedaj, kot član BIO teroristične Security Assassment Zveze (BSAA), je poslan v Afriko, kjer naj bi raziskal biološko sredstvo katero spreminja prebivalce v agresivna in moteča bitja. Z njim je na misiji tudi Sheva Alomar, BSAA agent, s katerim morata rešiti zadevo motečih dogodkov. Igralci lahko v novi Resident Evil 5 izkusijo strah in teror, med premikanjem v sencah in drugih strašnih okoljih.